ANWENDUNG VON KETAMIN

Ketamininfusion zur Behandlung psychischer Erkrankungen

KETAMIN

Warum wird Ketamin für die Augmentierte Psychotherapie verwendet?

Ketamin ist als Narkose- und Schmerzmittel entwickelt worden und wird seit über 50 Jahren weltweit genutzt. Es ist ein besonders sicheres und nebenwirkungsarmes Medikament. In geringerer Dosierung kann es eine schnell eintretende antidepressive Wirkung zeigen.

KETAMIN IN DER PSYCHIATRIE

Ketamininfusion bei Depression, Angst- und Zwangsstörung

Nach ersten Studien zur Behandlung von Depression aus dem Jahr 2000 war das (zumindest wissenschaftliche) Interesse an Ketamin zur Behandlung von (schweren) Depressionen zunächst weniger ausgeprägt. Dies hat sich im Verlauf der letzten zehn Jahre geändert. Das Interesse an Ketamin und der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen ist stark gestiegen. Ist Ketamin also als eine „neue Therapie“ für Depressionen und andere Erkrankungen zu bezeichnen? Es gibt gute Evidenz für die kurzfristigen antidepressiven Effekte von Ketamin. Wir haben eine kleine Übersicht an Studien für Sie zusammengefasst.

Der Einsatz des Wirkstoffs Ketamin in der Behandlung von Depressionen ist wissenschaftlich in vielen Studien untermauert (Memon et al. 2020). Im Gegensatz zu gängigen Antidepressiva zeigen sich rasche antidepressive Effekte schon nach der ersten Anwendung. Die positiven Effekte auf die Symptomatik einer Depression sind oft schon am nächsten Tag spürbar (Berman et al. 2000, Memon et al. 2020). Viele gängige Antidepressiva (zum Beispiel SSRIs) wirken hingegen erst nach einigen Tagen bis wenigen Wochen. Insbesondere wurde Ketamin auch bei besonders starken Depressionen (sogenannten behandlungsresistenten Depressionen) untersucht. So wurden zum Beispiel in einer Studie von Zarate et al. schnelle positive Wirkungen innerhalb von 2 Stunden erzielt, der antidepressive Effekt flachte aber nach einer Woche auch wieder stark ab (Zarate et al. 2006). Ketamin wurde zur Behandlung von Zwangsstörungen untersucht. In einer kleinen Studie konnte auch hier sehr schnell eine symptomlindernde Wirkung erzielt werden. Dennoch ließen die positiven Effekte auf die Zwangssymptome auch hier relativ zügig wieder nach (Rodriguez et al. 2013).

Daher ist es wichtig, die kurzfristigen antidepressiven Effekte langfristig zu festigen. Dies möchten wir in der Augmentierten Psychotherapie tun. Hierzu arbeiten wir mit den therapeutisch wertvollen veränderten Bewusstseinszuständen, welche Ketamin hervorruft. Mehr dazu finden Sie im nächsten Abschnitt.

Ketamin-augmentierte Psychotherapie bei Depression

EFFEKT VON KETAMIN FESTIGEN

Behandlung mit Ketamin bei uns

Ein relevanter Effekt der Ketamininfusion ist eine kurzzeitige, etwa eine Stunde anhaltende, deutliche Veränderung des Bewusstseinszustandes. Diese Veränderung nutzen wir in unserer Praxis mit Ihnen therapeutisch im Rahmen der Ketamin-augmentierten Psychotherapie. Durch die Verwendung eines Perfusors (einer Spritzenpumpe) und die fachärztliche anästhesiologische Gabe kann verlässlich ein optimaler Dosisbereich zur Induktion therapeutisch wertvoller veränderter Bewusstseinszustände gefunden werden. Am nächsten Tag erfolgt eine Psychotherapiesitzung zur Integration der gemachten Erfahrung. So möchten wir die kurzfristigen positiven Effekte von Ketamin längerfristig festigen.

Die schnelle Verminderung der depressiven Symptome erleichtert die therapeutische Arbeit und öffnet ein Fenster für Veränderungen von Einstellungen und Verhalten. Die therapeutisch begleiteten und fachärztlich anästhesiologisch überwachten Ketamin-Infusionen werden dabei einmal in der Woche über einen Zeitraum von ca. 5 Wochen durchgeführt. Klinische Studien zeigen dabei eine gute Erfolgsrate bei geringen Nebenwirkungen in der Kombination von Ketamin und Psychotherapie (Dore et al. 2019).

Ablauf ketamin-augmentierte Psychotherapie

NEBENWIRKUNGEN

Ketamin hat Nebenwirkungen

Ketamin hat eine bewusstseinsverändernde Wirkung. Während einer Ketamin-Infusion erleben Patienten eine Veränderung ihrer Wahrnehmung, Gefühle und Gedanken. Die Intensität dieser Veränderung und Erfahrung kann zwischen Patienten schwanken. Wir integrieren die Ketamin-Infusion daher in eine gezielt entwickelte Psychotherapie.

Weitere körperliche Nebenwirkungen sind ein moderater Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Es können auch Übelkeit, Erbrechen und verschwommenes Sehen auftreten. Allergische Reaktionen sind sehr selten. In unserer Praxis klären wir Patienten in ärztlichen Aufklärungsgesprächen genau über die Nebenwirkungen von Ketamin und etwaige Risiken auf.

VORTRAGSREIHE

Vortrag über Ketamin

Die MIND Foundation hat eine Vortragsreihe über Ketamin erstellt. In der hier gezeigten Aufzeichnung eines Online Vortrags über Ketamin stellen Sergio Pérez Rosal und Prof. Dr. med. Gerhard Gründer Ketamin und die Anwendung von Ketamin in der Psychiatrie vor. Es wird auch auf Fragen aus dem Publikum eingegangen.

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GESCHICHTE

Wie wurde Ketamin entdeckt?

Die Forschung an Ketamin begann im Jahre 1926 mit der Entwicklung von Phencyclidin (PCP). Diese Substanz wurde erst 30 Jahre später, im Jahre 1956, von der Firma Parke-Davis (heute Pfizer) als Medikament „Sernyl“ vermarktet. Zwei Jahre später fingen die ersten Versuche als Anästhetikum (Narkosemittel) an. Dabei stellte man zum Beispiel ein starkes Delirium bei Hunden fest. Bei den ersten Studien am Menschen testete man PCP als Narkosemittel oder Schmerzmittel.

Eine wichtige Beobachtung war: Schutzreflexe und die Spontanatmung bleiben erhalten. Drei Jahre später, also 1959, wurde diese Substanz jedoch als „nicht für den menschlichen Gebrauch“ klassifiziert, weil sie zum Beispiel Agitiertheit, Halluzinationen und delirante Zustände hervorruft. Weitere drei Jahre später forscht Prof. Calvin Stevens an Abwandlungen (sogenannten Derivaten) von PCP und entdeckt dabei Ketamin. Hiermit wurden dann klinische Studien durchgeführt, und im Jahr 1966 die ersten Effekte von Ketamin auf den Menschen als „dissoziative Anästhesie“ beschrieben. Von den Probanden der Studien wurden aber auch Wirkungen beschrieben wie „traumähnlich“, „im All schwebend“ oder „vom Körper getrennt“. 1970 erfolgt dann die Zulassung von Ketamin als Anästhetikum, also Narkosemittel, durch die FDA (Food and Drug Administration) in den USA. Bereits 1975 legten Versuche in einem Tiermodell für Depression an Mäusen antidepressive Wirkungen von Ketamin nahe. Diese Wirkung fand jedoch zunächst wenig Beachtung. Im Verlauf der Zeit wurde die Substanz zunehmend missbraucht. 1999 wurde die Regulation von Ketamin verschärft, und es wird in den USA als illegale Substanz eingestuft. Ein Jahr später, im Jahr 2000, wurde dann erstmals in einer kleinen Studie von Robert Bergmann der antidepressive Effekt von Ketamin bei depressiven Patienten gezeigt.

EXKURS SPRAVATO ®

Esketamin Nasenspray SPRAVATO ®

Ketamin ist ein sogenanntes Racemat, eine Mischung aus zwei verschiedenen Formen. Eine Form, das Esketamin, wurde von der amerikanischen Firma Johnson & Johnson als Nasenspray zu einem Arzneimittel entwickelt, das von der amerikanischen FDA wie auch von der europäischen EMA im Jahr 2019 zugelassen wurde. Die Zulassung besteht (als Spravato®) bei therapieresistenter Depression, die auf mindestens zwei verschiedene Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen hat. Dabei soll Esketamin zusätzlich zu einem SSRI oder einem SNRI gegeben werden. In Deuschland ist Spravato® noch nicht eingeführt, die Markteinführung steht jedoch bevor.

LITERATUR

Wissenschaftliche Studien zu Ketamin

Veröffentlichung von Berman et al., Biol Psychiatry 2000; 47: 351-354

Background: A growing body of preclinical research suggest that brain glutamate systems may be involved in the pathophysiology of major depression and the mechanism of action of antidepressants. This is the first placebo-controlled, double-blinded trial to assess the treatment effects of a single dose of an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist in patients with depression.

Methods: Seven subjects with major depression completed 2 test days that involved intravenous treatment with ketamine hydrochloride (.5 mg/kg) or saline solutions under randomized, double-blind conditions.

Results: Subjects with depression evidenced significant improvement in depressive symptoms within 72 hours after ketamine but not placebo infusion (i.e., mean 25-item Hamilton Depression Rating Scale scores decreased by 14 +/- SD 10 points vs. 0 +/- 12 points, respectively during active and sham treatment).

Conclusions: These results suggest a potential role for NMDA receptor-modulating drugs in the treatment of depression.

Hier geht es zur Veröffentlichung.

Veröffentlichung von Zarate et al., Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856-864

Context: Existing therapies for major depression have a lag of onset of action of several weeks, resulting in considerable morbidity. Exploring pharmacological strategies that have rapid onset of antidepressant effects within a few days and that are sustained would have an enormous impact on patient care. Converging lines of evidence suggest the role of the glutamatergic system in the pathophysiology and treatment of mood disorders.

Objective: To determine whether a rapid antidepressant effect can be achieved with an antagonist at the N-methyl-D-aspartate receptor in subjects with major depression.

Design: A randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study from November 2004 to September 2005.

Setting: Mood Disorders Research Unit at the National Institute of Mental Health. Patients Eighteen subjects with DSM-IV major depression (treatment resistant).

Interventions: After a 2-week drug-free period, subjects were given an intravenous infusion of either ketamine hydrochloride (0.5 mg/kg) or placebo on 2 test days, a week apart. Subjects were rated at baseline and at 40, 80, 110, and 230 minutes and 1, 2, 3, and 7 days postinfusion. Main Outcome Measure Changes in scores on the primary efficacy measure, the 21-item Hamilton Depression Rating Scale.

Results: Subjects receiving ketamine showed significant improvement in depression compared with subjects receiving placebo within 110 minutes after injection, which remained significant throughout the following week. The effect size for the drug difference was very large (d = 1.46 [95% confidence interval, 0.91-2.01]) after 24 hours and moderate to large (d = 0.68 [95% confidence interval, 0.13-1.23]) after 1 week. Of the 17 subjects treated with ketamine, 71% met response and 29% met remission criteria the day following ketamine infusion. Thirty-five percent of subjects maintained response for at least 1 week.

Conclusions: Robust and rapid antidepressant effects resulted from a single intravenous dose of an N-methyl-D-aspartate antagonist; onset occurred within 2 hours postinfusion and continued to remain significant for 1 week.

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Veröffentlichung von Diazgranados et al., Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 793-802

Context: Existing therapies for bipolar depression have a considerable lag of onset of action. Pharmacological strategies that produce rapid antidepressant effects-for instance, within a few hours or days-would have an enormous impact on patient care and public health.

Objective: To determine whether an N-methyl-D-aspartate-receptor antagonist produces rapid antidepressant effects in subjects with bipolar depression.

Design: A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover, add-on study conducted from October 2006 to June 2009.

Setting: Mood Disorders Research Unit at the National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland. Patients Eighteen subjects with DSM-IV bipolar depression (treatment-resistant).

Interventions: Subjects maintained at therapeutic levels of lithium or valproate received an intravenous infusion of either ketamine hydrochloride (0.5 mg/kg) or placebo on 2 test days 2 weeks apart. The Montgomery-Asberg Depression Rating Scale was used to rate subjects at baseline and at 40, 80, 110, and 230 minutes and on days 1, 2, 3, 7, 10, and 14 postinfusion.

Main outcome measures: Change in Montgomery-Asberg Depression Rating Scale primary efficacy measure scores.

Results: Within 40 minutes, depressive symptoms significantly improved in subjects receiving ketamine compared with placebo (d = 0.52, 95% confidence interval [CI], 0.28-0.76); this improvement remained significant through day 3. The drug difference effect size was largest at day 2 (d = 0.80, 95% CI, 0.55-1.04). Seventy-one percent of subjects responded to ketamine and 6% responded to placebo at some point during the trial. One subject receiving ketamine and 1 receiving placebo developed manic symptoms. Ketamine was generally well tolerated; the most common adverse effect was dissociative symptoms, only at the 40-minute point.

Conclusion: In patients with treatment-resistant bipolar depression, robust and rapid antidepressant effects resulted from a single intravenous dose of an N-methyl-D-aspartate antagonist.

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Veröffentlichung von Rodriguez et al., Neuropsychopharmacology 2013; 38: 2475-2483

Serotonin reuptake inhibitors (SRIs), the first-line pharmacological treatment for obsessive-compulsive disorder (OCD), have two limitations: incomplete symptom relief and 2-3 months lag time before clinically meaningful improvement. New medications with faster onset are needed. As converging evidence suggests a role for the glutamate system in the pathophysiology of OCD, we tested whether a single dose of ketamine, a non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonist, could achieve rapid anti-obsessional effects. In a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover design, drug-free OCD adults (n=15) with near-constant obsessions received two 40-min intravenous infusions, one of saline and one of ketamine (0.5 mg/kg), spaced at least 1-week apart. The OCD visual analog scale (OCD-VAS) and the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) were used to assess OCD symptoms. Unexpectedly, ketamine’s effects within the crossover design showed significant (p<0.005) carryover effects (ie, lasting longer than 1 week). As a result, only the first-phase data were used in additional analyses. Specifically, those receiving ketamine (n=8) reported significant improvement in obsessions (measured by OCD-VAS) during the infusion compared with subjects receiving placebo (n=7). One-week post-infusion, 50% of those receiving ketamine (n=8) met criteria for treatment response (≥35% Y-BOCS reduction) vs 0% of those receiving placebo (n=7). Rapid anti-OCD effects from a single intravenous dose of ketamine can persist for at least 1 week in some OCD patients with constant intrusive thoughts. This is the first randomized, controlled trial to demonstrate that a drug affecting glutamate neurotransmission can reduce OCD symptoms without the presence of an SRI and is consistent with a glutamatergic hypothesis of OCD.

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Veröffentlichung von Phillips, Norris, Talbot et al., Neuropsychopharmacology 2020; 45: 606612

Repeated administration of subanesthetic intravenous ketamine may prolong the rapid decrease in suicidal ideation (SI) elicited by single infusions. The purpose of this secondary analysis was to evaluate reduction in SI with a single ketamine infusion compared with an active control, and prolonged suppression of SI with repeated and maintenance infusions. Thirty-seven participants with treatment-resistant depression (TRD) and baseline SI first received a single ketamine infusion during a randomized, double-blind crossover with midazolam. Following relapse of depressive symptoms, participants received six open-label ketamine infusions administered thrice-weekly over 2 weeks. Antidepressant responders (≥50% decrease in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] scores) received four further open-label infusions administered once-weekly. Changes in SI were assessed with the suicide items on the MADRS (item 10, MADRS-SI) and the Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (item 12, QIDS-SI). Linear mixed models revealed that compared with midazolam, a single ketamine infusion elicited larger reduction in SI (P = 0.01), with maximal effects measured at 7 days postinfusion (P < 0.001, Cohen’s d= 0.83). Participants had cumulative reductions in MADRS-SI scores with repeated infusions (P < 0.001), and no further change with maintenance infusions (P = 0.94). QIDS-SI results were consistent with MADRS-SI. Overall, 69% of participants had a complete alleviation of SI following repeated infusions. In TRD, single and repeated ketamine infusions resulted in decreases in SI which were maintained with once-weekly maintenance infusions. This study adds to the growing body of research suggesting ketamine as a possible novel treatment strategy for SI in mood disorders.

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Veröffentlichung von Dakwar et al., Am J Psychiatry 2020; 177: 125-133

Objective: Pharmacotherapy and behavioral treatments for alcohol use disorder are limited in their effectiveness, and new treatments with innovative mechanisms would be valuable. In this pilot study, the authors tested whether a single subanesthetic infusion of ketamine administered to adults with alcohol dependence and engaged in motivational enhancement therapy affects drinking outcomes.

Methods: Participants were randomly assigned to a 52-minute intravenous administration of ketamine (0.71 mg/kg, N=17) or the active control midazolam (0.025 mg/kg, N=23), provided during the second week of a 5-week outpatient regimen of motivational enhancement therapy. Alcohol use following the infusion was assessed with timeline followback method, with abstinence confirmed by urine ethyl glucuronide testing. A longitudinal logistic mixed-effects model was used to model daily abstinence from alcohol over the 21 days after ketamine infusion.

Results: Participants (N=40) were mostly middle-aged (mean age=53 years [SD=9.8]), predominantly white (70.3%), and largely employed (71.8%) and consumed an average of five drinks per day prior to entering the study. Ketamine significantly increased the likelihood of abstinence, delayed the time to relapse, and reduced the likelihood of heavy drinking days compared with midazolam. Infusions were well tolerated, with no participants removed from the study as a result of adverse events.

Conclusions: A single ketamine infusion was found to improve measures of drinking in persons with alcohol dependence engaged in motivational enhancement therapy. These preliminary data suggest new directions in integrated pharmacotherapy-behavioral treatments for alcohol use disorder. Further research is needed to replicate these promising results in a larger sample.

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Veröffentlichung von Lipsitz, McIntyre, Rodrigues et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2021; Mar 8: 105:110126

Background: Early symptomatic improvement with monoamine-based antidepressants is predictive of treatment response. The objective of this study was to determine if early symptomatic improvements with intravenous (IV) ketamine predicted treatment response to an acute course of four infusions.

Method: 134 adults with treatment resistant depression (TRD) received four ketamine infusions over one to two weeks. Depressive symptoms were measured using the Quick Inventory for Depressive Symptomatology Self-Report16 (QIDS-SR16) at baseline and post-infusions 1, 2, 3, and 4. Early improvement was defined as ≥20% reduction in QIDS-SR16 scores after the first or second infusion. Linear models were used to determine whether early improvement was associated with post-infusion 4 QIDS-SR16 scores after controlling for baseline characteristics.

Results: Early improvement post-infusion 1 (β = −3.52, 95% BCa CI [−5.40, −1.78]) and 2 (β = −3.16, 95% BCa CI [−5.75, −1.59]) both significantly predicted QIDS-SR16 scores post-infusion 4. Early improvers had significantly lower QIDS-SR16 scores at post-infusion 4 (post-infusion 1 improvers: M = 9.8, SD = 4.5; post-infusion 2 improvers: M = 10.6, SD = 5.7) compared to non-early improvers (post-infusion 1 non-improvers: M = 13.7, SD = 5.8; post-infusion 2 non-improvers: M = 14.1, SD = 5.3) when controlling for baseline characteristics. The majority (58%) of individuals who did not improve post-infusions 1 or 2 still experienced an antidepressant response or partial response (≥20% reduction in QIDS-SR16) post-infusion 4.

Limitations: This is a post-hoc analysis of an open-label study.

Conclusion: Early improvement was associated with greater antidepressant effects following a course of four ketamine infusions. However, individuals who did not show early improvements still had a high likelihood of experiencing clinically significant symptom reduction after the fourth infusion, suggesting that completing four infusions, regardless of early symptom changes, is appropriate and merited.

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Veröffentlichung von Feder, Costi, Rutter et al., The American Journal of Psychiatry 2021; 178: 193-202

Objective: Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a chronic and disabling disorder, for which available pharmacotherapies have limited efficacy. The authors’ previous proof-of-concept randomized controlled trial of single-dose intravenous ketamine infusion in individuals with PTSD showed significant and rapid PTSD symptom reduction 24 hours postinfusion. The present study is the first randomized controlled trial to test the efficacy and safety of repeated intravenous ketamine infusions for the treatment of chronic PTSD.

Methods: Individuals with chronic PTSD (N=30) were randomly assigned (1:1) to receive six infusions of ketamine (0.5 mg/kg) or midazolam (0.045 mg/kg) (psychoactive placebo control) over 2 consecutive weeks. Clinician-rated and self-report assessments were administered 24 hours after the first infusion and at weekly visits. The primary outcome measure was change in PTSD symptom severity, as assessed with the Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5), from baseline to 2 weeks (after completion of all infusions). Secondary outcome measures included the Impact of Event Scale–Revised, the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), and side effect measures.

Results: The ketamine group showed a significantly greater improvement in CAPS-5 and MADRS total scores than the midazolam group from baseline to week 2. At week 2, the mean CAPS-5 total score was 11.88 points (SE=3.96) lower in the ketamine group than in the midazolam group (d=1.13, 95% CI=0.36, 1.91). Sixty-seven percent of participants in the ketamine group were treatment responders, compared with 20% in the midazolam group. Among ketamine responders, the median time to loss of response was 27.5 days following the 2-week course of infusions. Ketamine infusions were well tolerated overall, without serious adverse events.

Conclusions: This randomized controlled trial provides the first evidence of efficacy of repeated ketamine infusions in reducing symptom severity in individuals with chronic PTSD. Further studies are warranted to understand ketamine’s full potential as a treatment for chronic PTSD.

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